Posted by on 2 listopada 2018

Mózgowe małe tętnice w materiale pajęczynówki z Podmiotu II-1, Rodzina 6, wykazują wyraźne pogrubienie, zwężenie światła, hyalinozę i rozszczepienie wewnętrznej elastycznej błony (panel I, elastyczna folia van Giesona, pasek skali, mm) . Charakterystykę kliniczną sześciu probantów z preparatem CARASIL wymieniono w Tabeli 1, a rodowody pokazano na Figurze 1A. Pacjenci w rodzinach od do 5 zostali włączeni początkowo i zidentyfikowano gen sprawczy dla CARASIL. Następnie zapisaliśmy dodatkowego pacjenta z patologicznie potwierdzonym CARASILEM, w szóstej rodzinie, do wykonania analizy immunohistochemicznej. W badaniu neuropatologicznym tego dodatkowego podmiotu zaobserwowano miażdżycę związaną z zagęszczeniem błony wewnętrznej i gęstymi włóknami kolagenowymi w małych tętnicach mózgowych (Figura 1I).
Probandy z pierwszych pięciu rodzin miały rozlane zmiany istoty białej na obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), autosomalne recesywne dziedziczenie, początek początkowych objawów między drugą a piątą dekadą oraz spondylozę lub łysienie (Tabela i Figura 1E do 1H) .6-8 Chociaż osoby dotknięte chorobą w rodzinie 5 nie miały łysienia i zaburzeń poznawczych, zapisaliśmy je, ponieważ miały rozlane zmiany istoty białej na MRI i spondylozy, a jedno (rodzeństwo probanda w tej rodzinie) miało patologiczne ustalenia identyczny z tymi u pacjentów z CARASIL.8
Analiza genetyczna
Na podstawie analizy sprzężeń genetycznych pięciu zarejestrowanych rodzin uzyskaliśmy maksymalne skumulowane wyniki dla pary lod równe 3,97 i 3,59 dla D10S587 i D10S1656 (. = 0,0); wszyscy pacjenci byli homozygotyczni pod kątem tych loci (Figura 1A). Następnie wykonaliśmy dokładne mapowanie regionu między D10S597 i D10S575 przy użyciu D10S1483 i pięciu ustalonych polimorficznych markerów mikrosatelitarnych (M1236, M1238, M1241, M1260 i M1264, patrz Dodatek dodatkowy) (rysunek 1A i 1B). Wszystkie probandy były homozygotyczne pod względem loci między M1238 i D10S1656, co sugeruje, że sprawczy gen znajdował się w tym rejonie 2,4 Mb.
Najpierw wybraliśmy HTRA1 jako gen kandydujący (Figura 1B), ponieważ ulega ekspresji w naczyniach krwionośnych, skórze i kości.19 Zidentyfikowaliśmy dwie homozygotyczne bezsensowne mutacje nukleotydowe: 1108C . T (powodujące kodon stop w pozycji 370; mutacja R370X) w rodzinie i 904C . T (powodując kodon stop przy 302, R302X) w rodzinie 2 (figura 1C). Zidentyfikowaliśmy również dwie homozygotyczne mutacje missense: 889G . A (przewiduje się, że spowoduje podstawienie aminokwasu V297M) w rodzinach 3 i 4 oraz 754G . A (przewiduje się, że spowoduje podstawienie aminokwasu A252T) w rodzinie 5. Ponadto obserwowali ponownie homozygotyczną nonsensowną mutację 904C . T w probandzie z rodziny 6. Mutacje mutacji V297M i A252T znajdowały się w regionie genowym kodującym domenę proteazy serynowej (Figura 1C), a przewidywane wpływy aminokwasów były całkowicie lub w dużej mierze konserwowane wśród homologów HTRA od HTRA1 do HTRA4 i wśród ortologów HTRA1 (Figura 1D). Nie znaleźliśmy dowodów na takie mutacje w 125 kontrolach.
Aktywność proteazy zmutowanej HTRA1
Rysunek 2. Rysunek 2. Konsekwencje funkcjonalne mutacji HTRA1. Panele A i B pokazują wyniki testu z kazeiną . znakowaną izotiocyjanianem fluoresceiny (FITC)
[podobne: nerw językowy, problemy z pamięcią u dzieci choroby, reh med ]

Powiązane tematy z artykułem: nerw językowy problemy z pamięcią u dzieci choroby reh med

Posted by on 2 listopada 2018

Mózgowe małe tętnice w materiale pajęczynówki z Podmiotu II-1, Rodzina 6, wykazują wyraźne pogrubienie, zwężenie światła, hyalinozę i rozszczepienie wewnętrznej elastycznej błony (panel I, elastyczna folia van Giesona, pasek skali, mm) . Charakterystykę kliniczną sześciu probantów z preparatem CARASIL wymieniono w Tabeli 1, a rodowody pokazano na Figurze 1A. Pacjenci w rodzinach od do 5 zostali włączeni początkowo i zidentyfikowano gen sprawczy dla CARASIL. Następnie zapisaliśmy dodatkowego pacjenta z patologicznie potwierdzonym CARASILEM, w szóstej rodzinie, do wykonania analizy immunohistochemicznej. W badaniu neuropatologicznym tego dodatkowego podmiotu zaobserwowano miażdżycę związaną z zagęszczeniem błony wewnętrznej i gęstymi włóknami kolagenowymi w małych tętnicach mózgowych (Figura 1I).
Probandy z pierwszych pięciu rodzin miały rozlane zmiany istoty białej na obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), autosomalne recesywne dziedziczenie, początek początkowych objawów między drugą a piątą dekadą oraz spondylozę lub łysienie (Tabela i Figura 1E do 1H) .6-8 Chociaż osoby dotknięte chorobą w rodzinie 5 nie miały łysienia i zaburzeń poznawczych, zapisaliśmy je, ponieważ miały rozlane zmiany istoty białej na MRI i spondylozy, a jedno (rodzeństwo probanda w tej rodzinie) miało patologiczne ustalenia identyczny z tymi u pacjentów z CARASIL.8
Analiza genetyczna
Na podstawie analizy sprzężeń genetycznych pięciu zarejestrowanych rodzin uzyskaliśmy maksymalne skumulowane wyniki dla pary lod równe 3,97 i 3,59 dla D10S587 i D10S1656 (. = 0,0); wszyscy pacjenci byli homozygotyczni pod kątem tych loci (Figura 1A). Następnie wykonaliśmy dokładne mapowanie regionu między D10S597 i D10S575 przy użyciu D10S1483 i pięciu ustalonych polimorficznych markerów mikrosatelitarnych (M1236, M1238, M1241, M1260 i M1264, patrz Dodatek dodatkowy) (rysunek 1A i 1B). Wszystkie probandy były homozygotyczne pod względem loci między M1238 i D10S1656, co sugeruje, że sprawczy gen znajdował się w tym rejonie 2,4 Mb.
Najpierw wybraliśmy HTRA1 jako gen kandydujący (Figura 1B), ponieważ ulega ekspresji w naczyniach krwionośnych, skórze i kości.19 Zidentyfikowaliśmy dwie homozygotyczne bezsensowne mutacje nukleotydowe: 1108C . T (powodujące kodon stop w pozycji 370; mutacja R370X) w rodzinie i 904C . T (powodując kodon stop przy 302, R302X) w rodzinie 2 (figura 1C). Zidentyfikowaliśmy również dwie homozygotyczne mutacje missense: 889G . A (przewiduje się, że spowoduje podstawienie aminokwasu V297M) w rodzinach 3 i 4 oraz 754G . A (przewiduje się, że spowoduje podstawienie aminokwasu A252T) w rodzinie 5. Ponadto obserwowali ponownie homozygotyczną nonsensowną mutację 904C . T w probandzie z rodziny 6. Mutacje mutacji V297M i A252T znajdowały się w regionie genowym kodującym domenę proteazy serynowej (Figura 1C), a przewidywane wpływy aminokwasów były całkowicie lub w dużej mierze konserwowane wśród homologów HTRA od HTRA1 do HTRA4 i wśród ortologów HTRA1 (Figura 1D). Nie znaleźliśmy dowodów na takie mutacje w 125 kontrolach.
Aktywność proteazy zmutowanej HTRA1
Rysunek 2. Rysunek 2. Konsekwencje funkcjonalne mutacji HTRA1. Panele A i B pokazują wyniki testu z kazeiną . znakowaną izotiocyjanianem fluoresceiny (FITC)
[podobne: nerw językowy, problemy z pamięcią u dzieci choroby, reh med ]

Powiązane tematy z artykułem: nerw językowy problemy z pamięcią u dzieci choroby reh med