Posted by on 28 maja 2018

Ponadto u pacjentów z preparatem CARASIL podłoże tuniki wykazywało podwyższoną ekspresję TGF-.1 (ryc. 4L i 4P oraz ryc. 4C w dodatkowym dodatku). Wyniki te wskazują na zwiększoną sygnalizację TGF-. w małych tętnicach mózgu u pacjentów z preparatem CARASIL. Dyskusja
Sygnalizacja przez członków rodziny TGF-. jest ściśle związana z naczyniową angiogenezą i przebudową i ma wielopłaszczyznowe role w naczyniowych komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, w zależności od typu komórki i macierzy zewnątrzkomórkowej.25,26 Ponadto rozregulowanie TGF-. -funkcjonowanie sygnałów rodzinnych prowadzi do dziedzicznych zaburzeń naczyniowych26. Wadliwa sygnalizacja TGF-. spowodowana mutacjami w receptorach TGF-. prowadzi do dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji, podczas gdy aktywacja sygnalizacji TGF-. przyczynia się do zespołu Marfana i związanych z nim zaburzeń.26 Nasze odkrycia rozszerzają spektrum chorób związanych z rozregulowaniem sygnalizacji TGF-. w celu uwzględnienia dziedzicznej niedokrwiennej choroby niedrobnokomórkowego mózgu. Ponadto patologiczne zmiany u pacjentów z preparatem CARASIL przypominają obserwowane u pacjentów z niedokrwienną niedokrwienną chorobą niedrobnokomórkową z nadciśnieniem tętniczym, co sugeruje, że nadciśnienie może zwiększać sygnalizację TGF-..7-11,27. Tak więc sygnalizacja TGF-. może leżeć u podstaw podstawie molekularnej niedokrwiennej niedokrwiennej mózgowej choroby małych naczyń z nadciśnieniem.
Dysregulacja hamowania sygnalizacji przez członków rodziny TGF-. była również powiązana z łysieniem i spondylozą, innymi kardynalnymi cechami klinicznymi CARASIL. Myszy transgeniczne z nadekspresją BMP-4, BMP-2 i TGF-. wykazują utratę włosów lub opóźnienie rozwoju mieszków włosowych. 28. Członkowie rodziny BMP są dobrze znanymi regulatorami tworzenia, naprawy i regeneracji kości. [30] Co więcej, nadekspresja HTRA1 zmniejsza mineralizację indukowaną przez BMP-2, podczas gdy zmniejszona ekspresja HTRA1 przyspiesza mineralizację.31 Chociaż utrata aktywności proteazy przez HTRA1 na innych substratach może być związana z patogenezą CARASIL, nasze odkrycia wzmacniają hipotezę, że zwiększona sygnalizacja przez rodzinę TGF-. przyczynia się do patogenezy CARASILU.14,31-33 Nie jest jasne, dlaczego odhamowanie przekazywania sygnału przez członków rodziny TGF-. powodowane przez zmutowaną HTRA1 powoduje wąsko ograniczone kliniczne fenotypy. Możliwe wyjaśnienia to specyficzna tkankowo regulacja sygnalizacji przez rodzinę TGF-. i ekspresja HTRA1.14,13,3,3,34
Molekularne podstawy regulacji sygnalizacji TGF-.1 przez HTRA1 muszą zostać wyjaśnione.16,35,36 TGF-.1 jest syntetyzowany jako proproteina (pro-TGF-.1), a następnie jest cięta na białko związane z opóźnieniem i dojrzałe TGF- .1 przez konwertazę proproteiny.26 Dojrzały TGF-.1 jest niekowalencyjnie związany z białkiem związanym z opóźnieniem i jest zamaskowany jako związany z opóźnieniem kompleks białkowy TGF-.1 w macierzy pozakomórkowej.26 Dojrzały TGF-.1 jest uwalniany z opóźnienia -związany kompleks białko-TGF-.1. Zatem sygnalizacja TGF-.1 jest regulowana przez równowagę pomiędzy dojrzewaniem, sekwestracją i prezentacją. Białko interfacer z elastyną elastyny (EMILIN1) hamuje przekazywanie sygnału TGF-.1, zapobiegając przetwarzaniu pro-TGF-.1 w dojrzałe TGF-.1.37. W naszym badaniu pacjenci z CARASIL mieli zwiększoną ekspresję dojrzałego TGF-.1, co sugeruje, że HTRA1 może także zapobiegać przetwarzaniu pro-TGF-.1 w dojrzały TGF-.1, w zależności od jego aktywności proteazowej.
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu w regionie promotora HTRA1, który jest związany z podwyższonym poziomem ekspresji HTRA1, jest genetycznym czynnikiem ryzyka dla neowaskularnej postaci związanej z wiekiem degeneracji plamki żółtej.38,39 Nie stwierdziliśmy zwyrodnienia plamki żółtej u osób z CARASIL.6-8 Chociaż wszyscy pacjenci byli młodsi niż typowy wiek na początku neowaskularnej postaci związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej, brak zwyrodnienia plamki u pacjentów jest zgodny z hipotezą, że zwiększona ekspresja HTRA1 przyczynia się do zwyrodnienie plamki związane z wiekiem.6-8,38
Nasze wyniki wskazują, że odhamowanie sygnalizacji rodziny TGF-. leży u podstaw molekularnych podstaw CARASIL Stanowią one także podstawę do dalszych badań strategii terapeutycznych niedokrwiennej choroby niedrobnokomórkowego mózgu, łysienia i spondylozy.
[patrz też: anatomia palpacyjna, autyzm terapia, młyny kulowe ]

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna autyzm terapia młyny kulowe

Posted by on 28 maja 2018

Ponadto u pacjentów z preparatem CARASIL podłoże tuniki wykazywało podwyższoną ekspresję TGF-.1 (ryc. 4L i 4P oraz ryc. 4C w dodatkowym dodatku). Wyniki te wskazują na zwiększoną sygnalizację TGF-. w małych tętnicach mózgu u pacjentów z preparatem CARASIL. Dyskusja
Sygnalizacja przez członków rodziny TGF-. jest ściśle związana z naczyniową angiogenezą i przebudową i ma wielopłaszczyznowe role w naczyniowych komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, w zależności od typu komórki i macierzy zewnątrzkomórkowej.25,26 Ponadto rozregulowanie TGF-. -funkcjonowanie sygnałów rodzinnych prowadzi do dziedzicznych zaburzeń naczyniowych26. Wadliwa sygnalizacja TGF-. spowodowana mutacjami w receptorach TGF-. prowadzi do dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji, podczas gdy aktywacja sygnalizacji TGF-. przyczynia się do zespołu Marfana i związanych z nim zaburzeń.26 Nasze odkrycia rozszerzają spektrum chorób związanych z rozregulowaniem sygnalizacji TGF-. w celu uwzględnienia dziedzicznej niedokrwiennej choroby niedrobnokomórkowego mózgu. Ponadto patologiczne zmiany u pacjentów z preparatem CARASIL przypominają obserwowane u pacjentów z niedokrwienną niedokrwienną chorobą niedrobnokomórkową z nadciśnieniem tętniczym, co sugeruje, że nadciśnienie może zwiększać sygnalizację TGF-..7-11,27. Tak więc sygnalizacja TGF-. może leżeć u podstaw podstawie molekularnej niedokrwiennej niedokrwiennej mózgowej choroby małych naczyń z nadciśnieniem.
Dysregulacja hamowania sygnalizacji przez członków rodziny TGF-. była również powiązana z łysieniem i spondylozą, innymi kardynalnymi cechami klinicznymi CARASIL. Myszy transgeniczne z nadekspresją BMP-4, BMP-2 i TGF-. wykazują utratę włosów lub opóźnienie rozwoju mieszków włosowych. 28. Członkowie rodziny BMP są dobrze znanymi regulatorami tworzenia, naprawy i regeneracji kości. [30] Co więcej, nadekspresja HTRA1 zmniejsza mineralizację indukowaną przez BMP-2, podczas gdy zmniejszona ekspresja HTRA1 przyspiesza mineralizację.31 Chociaż utrata aktywności proteazy przez HTRA1 na innych substratach może być związana z patogenezą CARASIL, nasze odkrycia wzmacniają hipotezę, że zwiększona sygnalizacja przez rodzinę TGF-. przyczynia się do patogenezy CARASILU.14,31-33 Nie jest jasne, dlaczego odhamowanie przekazywania sygnału przez członków rodziny TGF-. powodowane przez zmutowaną HTRA1 powoduje wąsko ograniczone kliniczne fenotypy. Możliwe wyjaśnienia to specyficzna tkankowo regulacja sygnalizacji przez rodzinę TGF-. i ekspresja HTRA1.14,13,3,3,34
Molekularne podstawy regulacji sygnalizacji TGF-.1 przez HTRA1 muszą zostać wyjaśnione.16,35,36 TGF-.1 jest syntetyzowany jako proproteina (pro-TGF-.1), a następnie jest cięta na białko związane z opóźnieniem i dojrzałe TGF- .1 przez konwertazę proproteiny.26 Dojrzały TGF-.1 jest niekowalencyjnie związany z białkiem związanym z opóźnieniem i jest zamaskowany jako związany z opóźnieniem kompleks białkowy TGF-.1 w macierzy pozakomórkowej.26 Dojrzały TGF-.1 jest uwalniany z opóźnienia -związany kompleks białko-TGF-.1. Zatem sygnalizacja TGF-.1 jest regulowana przez równowagę pomiędzy dojrzewaniem, sekwestracją i prezentacją. Białko interfacer z elastyną elastyny (EMILIN1) hamuje przekazywanie sygnału TGF-.1, zapobiegając przetwarzaniu pro-TGF-.1 w dojrzałe TGF-.1.37. W naszym badaniu pacjenci z CARASIL mieli zwiększoną ekspresję dojrzałego TGF-.1, co sugeruje, że HTRA1 może także zapobiegać przetwarzaniu pro-TGF-.1 w dojrzały TGF-.1, w zależności od jego aktywności proteazowej.
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu w regionie promotora HTRA1, który jest związany z podwyższonym poziomem ekspresji HTRA1, jest genetycznym czynnikiem ryzyka dla neowaskularnej postaci związanej z wiekiem degeneracji plamki żółtej.38,39 Nie stwierdziliśmy zwyrodnienia plamki żółtej u osób z CARASIL.6-8 Chociaż wszyscy pacjenci byli młodsi niż typowy wiek na początku neowaskularnej postaci związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej, brak zwyrodnienia plamki u pacjentów jest zgodny z hipotezą, że zwiększona ekspresja HTRA1 przyczynia się do zwyrodnienie plamki związane z wiekiem.6-8,38
Nasze wyniki wskazują, że odhamowanie sygnalizacji rodziny TGF-. leży u podstaw molekularnych podstaw CARASIL Stanowią one także podstawę do dalszych badań strategii terapeutycznych niedokrwiennej choroby niedrobnokomórkowego mózgu, łysienia i spondylozy.
[patrz też: anatomia palpacyjna, autyzm terapia, młyny kulowe ]

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna autyzm terapia młyny kulowe